Gli antiinfiammatori non
steroidei (FANS) in Medicina
Veterinaria: aspetti farmacotossicologici, clinico applicativi
e normativi
Le intossicazioni da FANS ed
effetti collaterali
I farmaci antinfiammatori non
steroidei (FANS)
Sono un gruppo eterogeneo di composti, spesso
chimicamente
non
correlati,
che
tuttavia condividono alcune azioni terapeutiche ed
effetti collaterali. Il prototipo è l’aspirina; pertanto
questi composti vengono considerati spesso
come farmaci aspirino simili.
ANALGESICI NON NARCOTICI
Gli analgesici non narcotici sono farmaci
antinfiammatori. Al contrario, gli analgesici
narcotici sono derivati della morfina ed hanno
effetti più di tipo allucinogeno che anestetico.
Essendo gli animali incapaci di estrinsecare il
loro malessere, è compito del veterinario capire
quando utilizzarli.
Basi storiche
La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3000
anni fa con l’uso antico di decotti di piante (salice, mirto).
3000 a.C. Gli Egiziani usavano decotti di mirto per i dolori.
400 a.C. Ippocrate usava estratti di corteccia di salice per i
dolori del parto.
30 d.C. Celso (De re medica) descrive i 4 sintomi
dell’infiammazione: rubor, calor, tumor e dolor
ed indica l’estratto di salice per risolverli.
100 d.C. Plinio il giovane, Dioscoride riportano l’uso di derivati
del salice
200 d.C. Galeno descrive la functio lesa
1829 Leroux identificò la salicina
1875 salicilato di sodio
1899 Hoffmann sintetizzò l’aspirina
FANS
Azione antiinfiammatora
Azione analgesica
Azione antipiretica
IMPIEGOTERAPEUTICO
PROCESSI INFETTIVI
FARMACI SINTOMATICI
M.DEGENERATIVE
atrosi
M.INFIAMMATORIE
muscoloscheletriche
F.CURATIVI
non modificano in alcun modo il decorso
della malattia e non arrestano il
danno patologico al tessuto.
Proprieta delle Prostaglandine
Le funzioni fisiologiche delle prostaglandine sono:
Dolore: PGI2 and PGE2 sensibilizzano i terminali nervosi alla
bradichinina e Sostanza P
Infiammazione: PGI2, PGD2 e PGE2 inducono vasodilatazione
(edema ed eritema)
Protezione della mucosa gastrica: PGI2
Mantenimento del flusso sanguigno renale: PGE2
Febbre (controllo temperatura corporea): PGE2
Piastrine: PGI2 e PGD2 inibiscono l’aggregazione piastrinica
TXA2 stimola l’aggregazione piastrinica
Utero: PGD2 inducono contrazione uterina
Altre: PGE2 mantengono il dotto arterioso aperto dopo la nascita
Proprietà farmacologiche dei
FANS
Azione
antiinfiammatora
Azione
analgesica
Azione
antipiretica
Meccanismo d’azione dei FANS
Interferenza sul metabolismo dell’acido arachidonico
Az. stabilizzante sulle mem. cellulari e lisosomiali
Az. inibitoria sulla migrazione dei leucociti nel foc.inf.
Ostacolano la sintesi di ATP x disacc. Fosfor. Ossidativa
Riducono la formazione di radicali liberi
Az. Antiaggregante piastrinica e fibrinolitica
Proprietà chimiche dei FANS
La maggior parte dei FANS è utilizzata tal quale,
sotto forma di sale sodico o sale di una base
organica – come la meglumina - (flunixina)
I FANS sono degli acidi deboli (pKA compreso tra
3 e 6.5)
FANS
aspirina
fenilbutazone
indometacina
piroxicam
pKA
3,5
4,8
5,2
6,3
FANS - Farmacocinetica
Assorbimento orale
Assorbimento gastrico rapido e completo
Nei carnivori il picco plasmatico si ha nel volgere di 1-2 h
La velocità di comparsa del picco può variare in funzione dell’ora
di somministrazione e della concomitante assunzione di cibo
FANS
Picco plasmatico
acido tolfenamico
1.05 h
flunixina
1.17 h
fenilbutazone
3.5 h
meloxicam
2-3 h
carprofene
1-3 h
salicilati
4 h
Biodisponibilità orale molto alta (∼ 70%); può variare per la
presenza di alimento
Diffusione e distribuzione
tissutale
I FANS sono per lo più presenti nel sangue sono forma
ionizzata e posseggono un’elevato legame farmaco-proteico;
per questo si accumulano nei tessuti infiammati
La parte libera è quella attiva
ossifenilbutazone
(cavallo )
fenamati
aspirina
50
60
90
96
ketoprofene
acido meclofenamico
(cane)
99,8
87
100
99
fenilbutazone
(uomo)
fenilbutazone
(cavallo)
Legame FANS-pr oteine
plasmat iche
(%)
Metabolismo dei FANS
FEGATO
idrolisi
coniugazione
Metaboliti + idrosolubili
Intossicazione da aspirina
Intossicazione da paracetamolo
Dose tossica (os)
Sintomi clinici
Cianosi
Edemi (muso, zampe, congiuntiva)
Anoressia, depressione, letargia
Difficoltà respiratorie
Vomito
Metaemoglobinemia
Metaemoglobinuria
Emolisi
Formazione dei corpi di Heinz
Ittero
Necrosi epatica
Gatto: 50/100 mg/kg
Cane: 200 mg/kg
Intossicazione da paracetamolo
Il gatto ha un deficit nella glucoronil-transferasi
epatica
Il farmaco in eccesso è convertito alla formazione di
metaboliti tossici
In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo
all’emoglobina
formazione dei corpi di Heinz
emolisi
La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal
glutatione (GSH); tuttavia la sintesi di GSH, in presenza
di paracetamolo, è ridotta
I metaboliti tossici si legano covalentemente alle
macromolecole epatiche
necrosi epatica
Intossicazione da
paracetamolo: terapia
Far vomitare l’animale (se l’ingestione è
recente) + carbone attivato
Ossigenoterapia (in presenza di cianosi)
NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o
i.v., poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h)
Acido ascorbico (vit C) 30-60 mg/kg, os o
i.v., ogni 6 h
[Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane]
Eliminazione dei FANS
Eliminazione renale
L’eliminazione dei FANS avviene principalmente per via urinaria
La velocità di eliminazione cambia a seconda del principio attivo
e delle specie animali
L’eliminazione è pH-dipendente (più lenta nel cane, se
paragonato agli erbivori, il cui pH urinario è più basico)
UOMO
CANE
GATTO
BOVINO
salicilati
3 h
9 h
22 h
0 - 5 h
ac. tolfenamico
2 h
7 h
8 h
11 h
72 h
3 - 6 h
-
37 h
20 - 50 h
12 - 36 h
-
13 h
fenilbutazone
meloxicam
Eliminazione
biliare
Alcuni composti subiscono un’eliminazione prevalentemente
biliare e subiscono un circolo entero-epatico (indometacina,
naprossene, ibuprofene, piroxicam, ac. tolfenamico - cane)
Il tepoxalin viene eliminato con le feci
Principali effetti collaterali
dei FANS
Tratto gastro-intestinale
Funzione renale
Coagulazione
La funzione protettiva delle
PG sulla mucosa gastrica
Le prostaglandine (PG) aumentano:
Secrezione bicarbonato
Sintesi del muco
Spessore del gel mucoso
Idrofobicità di superficie
Flusso ematico mucosale
Funzione di riparazione (?)
Tratto gastro-intestinale
Inibizione della sintesi PGE
Mancata produzione di bicarbonato e di mucine
Alteraz. Permeabilità
Trasporto ionico
Fenom. Ulcerativi ed Emorragici
Tratto gastro-intestinale
Disacc. della Fosforilazione Ossidativa
< ATP
< Azione pompa Na/K
Necrosi delle cellule mucosa gastrica
Fenom. Ulcerativi ed Emorragici
Danno renale
Pazienti non trattati
Aumento dei vasocostrittori:
Angiotensina II
Catecolamine
Vasopressina
Pazienti trattati con
acido acetilsalicilico
La sintesi di PG antagonizza
gli effetti vasocostrittori a
livello renale
I FANS inibiscono la sintesi
di PG; azione vasocostrittrice
Effetti collaterali dei FANS
Organo od apparato
Effetto
Tratto gastro-intestinale
Diminuzione dell’appetito, emesi, ematemesi,
dolore addominale, diarrea, melena, erosioni
superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni,
infiammazione, enteropatia da perdita di
proteine
Rene
Ridotto flusso renale, ridotta velocità di
filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi,
ipercaliemia, azotemia, insufficienza renale
acuta, necrosi papillare
Fegato
Aumento degli enzimi epatici, ittero
Sistema emostatico
Riduzione dell’aggregazione piastrinica, aumento
del tempo di sanguinamento
Sistema emopoietico
Depressione del midollo osseo, anemia aplastica,
anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia,
pancitopenia, metaemoglobinemia
Sistema immunitario
Reazioni allergiche
Interazioni FANS/altri farmaci
Farmaco
Effetto
Corticosteroidi
Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e
di tossicità renale
Eparina
Aumento del rischio di sanguinamento
gastrointestinale
Aminoglicosidi
Aumento del rischio di tossicità renale
Diuretici
I FANS possono ridurre la risposta ai diuretici
ACE-inibitori
I FANS possono ridurre la risposta a questi
farmaci
Beta-bloccanti
I FANS possono ridurre l’effetto antiipertensivo
Digossina
Aumento del rischio di tossicità da digossina
Cisplatino
Aumento del rischio di tossicità da cisplatino
Anticoagulanti orali
Aumento dell’effetto anticoagulante
Intossicazione da FANS
“Dosages in dogs and cats
should not be extrapolated
from recommended human
dosages”
FANS
aspirina:
Ind.Terap. Lesioni traumatiche, aff.reumatiche.
Dosaggio consigliato: 10 mg/kg/12 ore cane
oppure 20 mg/kg ogni 5 giorni
Utilizzo come anticoagulante
FANS
fenilbutazone:
Ind.terap.Zoppie, artrite
Dosaggio
consigliato: 4.4 mg/kg cavallo
800mg/die/os/cane
Evitare l’iniezione i.m.
NON trattare le femmine gravide (passaggio
placentare), i
puledri e i ponies
NON associare a flunixina o altri FANS
FANS / Cane -Cavallo
flunixina:
Dosaggio consigliato: 1.1 mg/kg
cavallo;0,25-1,1mg/Kg/os/cane
La somministrazione i.m. può causare
una miosite clostridica mortale
FANS / Cane -Cavallo
fenilbutazone:
Dosaggio
consigliato: 4.4 mg/kg cavallo;800mg/die/os/cane
Ind.Terap.Zoppie, artrite
Evitare l’iniezione i.m.
NON trattare le femmine gravide (passaggio placentare), i
puledri e i ponies
NON associare a flunixina o altri FANS
flunixina:
Dosaggio consigliato: 1.1 mg/kg cavallo;0,25-1,1mg/Kg/os/cane
La somministrazione i.m. può causare una miosite clostridica
mortale
aspirina:
Dosaggio consigliato: 10 mg/kg ogni 2-3 giorni, oppure 20
mg/kg ogni 5 giorni
Utilizzo come anticoagulante
DERIVATI DELL’ACIDO
PROPIONICO
Ibuprofene
Naproxene
Ketoprofene
Furprofene
Flurbiprofene
Oxaprozina
IBUPROFENE
• Viene
utilizzato come anti-infiammatorio
nell’artrite reumatoide, osteoartrosi,
periartriti, lombalgie, sciatalgie.
•Ha emivita breve, di 1-2 ore, è
fortemente legato alle proteine
plasmatiche, non interagisce con gli
anticoagulanti. Bassa gastrolesività.
NAPROXENE
• Ha
lo stesso profilo farmacologico e le
stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un
farmaco ben tollerato.
• Ha lunga emivita, ore.
• L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti
anziani rendendo quindi necessarie
modifiche di dosaggio. Si lega fortemente
alle proteine plasmatiche
DERIVATI DELL’ACIDO
ACETICO
•Indometacina
•Sulindac
•Diclofenac
•Ketorolac
•INDOMETACINA
• Questo farmaco è dotato di una potente
azione anti-infiammatoria.
• E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.
•Viene utilizzato nella terapia dell’artrite
reumatoide, della spondilite anchilosante,
dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta
ed è efficace anche in condizioni
infiammatorie extra-articolari come la
pericardite.
•Non viene utilizzato come analgesico o per le
patologie infiammatorie minori.
DICLOFENAC
•Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e
antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina,
del naproxene e di altri FANS.
•E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche
come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite.
•Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di
lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore
postoperatorio.
KETOROLAC
•E’ un potente analgesico moderatamente
anti-infiammatorio.
•A differenza degli analgesici oppioidi non dà
tolleranza, dipendenza e depressione
respiratori.
•Viene utilizzato per via intramuscolare nella
terapia del dolore post- operatorio come
alternativa agli oppioidi.
• Viene somministrato oralmente nella
terapia del dolore cronico.
DERIVATI DEGLI OXICAM
• Piroxicam
•Meloxicam
•Cinnoxicam
•Lornoxicam
•Tenoxicam
PIROXICAM
• Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e
antipiretica.
•Alle dosi terapeutiche ha attività equivalente all’aspirina,
all’indometacina e al naprossene per il trattamento a lungo
termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite.
•Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50
ore; va incontro a ricircolo enterogastrico) che consente
somministrazioni singole giornaliere.
•Viene assorbito completamente per via orale e il picco
plasmatico è raggiunto in 2-4 ore.
•Viene ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.
Lesioni gastro-duodenali nel cane
e nel gatto da FANS: terapia
Cimetidina
Famotidina
Ranitidina
Omeprazolo
Sucralfato
10 mg/kg ogni 6-8 h, i.v., i.m., os (in caso
di insufficienza renale, 2.5 mg/kg ogni
12 h, os)
0.5 mg/kg ogni 12-24 h, os
Cane: 2 mg/kg ogni 8 h os
Gatto: 2.5 mg/kg ogni 12 h, i.v., 3.5
mg/kg ogni 12 h, os
Cane: 20 mg/kg ogni 24 h, os
Gatto e cane < 20 kg: 0.7 mg/kg ogni 24
h, os
Cane: 0.5-1 g ogni 8-12 h, os
Gatto: 0.25 g ogni 8-12 h, os
Farmacovigilanza FANS
CPVL (2013-2014): 1103 casi (di cui 81%
cane e 17% gatto)
ibuprofene (40%)
aspirina (27%)
flurbiprofene, piroxicam (4%)
ketoprofene, naprossene, ac. mefenamico (3%)
paracetamolo: 373 casi nel gatto e 161
nel cane
Farmacovigilanza FANS
CPVL, periodo 2013-2014 (138 casi):
Utilizzo corretto (98)
Utilizzo non corretto (35)
Accidentale (5)
Farmacovigilanza FANS
CPVL, periodo 2013-2014 (138 casi):
Tratto gastroenterico (26)
Apparato renale (11)
Apparato emopoietico (13)
Effetti non specifici (27)
Sistema nervoso (20)
Altri effetti (epatici, cutanei, ecc.) (41)
Scelta del FANS ideale (?)
Efficacia
Classe chimica
Profilo farmacocinetico
Farmacodinamica
Posologia
Sicurezza
Interazioni farmacologiche
Costo
Corticosteroidi
SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLA
CORTICALE DEL SURRENE A PARTIRE DAL
COLESTEROLO E REGOLANO IL METABOLISMO
GLICIDICO,
PROTEICO,
LIPIDICO
E
IDROMINERALE. SERVONO PER MANTENERE
L’OMEOSTASI DELL’ORGANISMO E VENGONO
SECRETI IN CONDIZIONI DI STRESS (ENDOGENE E
ESOGENE).
SI DIVIDONO IN:
MINERALCORTICOIDI
GLUCOCORTICOIDI
103
La cascata infiammatoria
Danno cellulare(Fosfolipidi)
FAS
Fosfolipasi A2
Acido arachidonico (AA)
COX
Prostaglandine
Prostacicline, Trombossani, Radicali liberi
LOX
Leucotrieni
DOLORE / INFIAMMAZIONE
